是什么導(dǎo)致了全球二十多個國家和地區(qū)的三百多例不明原因兒童急性肝炎？最新研究顯示：可能與新冠病毒導(dǎo)致的超級抗原相關(guān)。

以上發(fā)現(xiàn)刊發(fā)于國際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《柳葉刀·胃腸病和肝病學(xué)》（The Lancet Gastroenterology & Hepatology）。作者為倫敦帝國理工學(xué)院免疫學(xué)和炎癥系教授Petter Brodin和美國加利福尼亞州洛杉磯 Cedars Sinai 醫(yī)療中心兒科、傳染病和免疫學(xué)部的Moshe Arditi。

最近，英國、歐盟、美國、以色列和日本等地都報告了至少348例兒童不明原因嚴重急性肝炎。大多數(shù)患兒早期出現(xiàn)胃腸道癥狀，隨后發(fā)展為黃疸，在某些情況下還會出現(xiàn)急性肝功能衰竭。令科學(xué)家困惑的是，這些患兒中未發(fā)現(xiàn)甲型、乙型、丙型、丁型和戊型肝炎病毒。

目前的數(shù)字可能只是冰山一角，因為許多國家剛開始加強對這種不明原因兒童急性肝炎病例的監(jiān)測。

圖片來源：中新視頻截圖

什么是超級抗原？

前述研究表示，兒童感染新冠病毒可導(dǎo)致體內(nèi)病毒庫形成。具體來說是新冠病毒在兒童胃腸道中的持續(xù)存在可導(dǎo)致病毒蛋白在腸道上皮細胞中反復(fù)釋放，從而引起免疫激活。這種反復(fù)的免疫激活可能是由新冠病毒的刺突蛋白中超抗原基序介導(dǎo)的，該基序與葡萄球菌腸毒素B相似，能觸發(fā)廣泛和非特異性的T細胞激活。這種超抗原介導(dǎo)的免疫細胞激活已被認為是引起兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征（Multisystem Inflammatory Syndrome in Children, MIS-C）機制。

所謂超級抗原（super antigen，SAg）是一類只需極低濃度（≤10的-9次M）即可激活大量的T細胞克隆、產(chǎn)生極強免疫應(yīng)答的物質(zhì)。超抗原與普通抗原相比，不需要常規(guī)的細胞內(nèi)抗原提呈，無MHC限制性。

超級抗原按照活化細胞的不同，可分為T細胞超級抗原和B細胞超級抗原，又按照其來源不同分別將T、B細胞超級抗原分為內(nèi)源性超（病毒型）抗原和外源性（細菌型）超抗原。

兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征最早于2020年4月開始被廣泛關(guān)注。彼時，全球剛剛進入新冠大流行，多個國家便陸續(xù)報道一種“兒童怪病”，并且和新冠病毒感染高度相關(guān)，多數(shù)患者出現(xiàn)發(fā)燒、皮疹、嘔吐、頸部淋巴腫大、嘴唇干裂和腹瀉等癥狀，與川崎病癥狀相似，也被稱為類川崎病。

兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征多發(fā)生在新冠感染2-6周之后，發(fā)病患兒年齡集中在3-10歲間。兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征與川崎病表現(xiàn)不同，在血清監(jiān)測新冠陽性兒童中病情更為嚴重。兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征能引起包括心臟、肺、腎臟、大腦、皮膚、眼睛或腸胃、肝臟等多器官炎癥，嚴重的會導(dǎo)致多器官衰竭，進而導(dǎo)致患兒死亡。

Brodin和Arditi表示，在此前的兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征中也曾報道過急性肝炎，但未調(diào)查其他病毒的合并感染。研究者分析稱，最近的不明原因兒童急性肝炎可能是先感染了新冠病毒，患兒在腸道中出現(xiàn)了病毒庫后又感染了腺病毒。

具體來說，如下圖所示：

腺病毒（AdV）增強新冠病毒超級抗原介導(dǎo)的嚴重急性肝炎的病理學(xué)示意圖

在感染新冠病毒后，病毒庫可能會隨著時間的推移導(dǎo)致反復(fù)的超級抗原介導(dǎo)的免疫細胞激活，如多系統(tǒng)炎癥綜合征（MIS-C）。如果存在此類病毒庫，并且兒童隨后感染了腺病毒（AdV），這種超抗原介導(dǎo)的影響可能會更加明顯，并可能導(dǎo)致免疫異常，如最近報告的急性重度肝炎，這就是為什么在這些病例中應(yīng)該調(diào)查這種免疫病理學(xué)的證據(jù)。

研究者報告了小鼠實驗中的類似情形：腺病毒感染激發(fā)葡萄球菌腸毒素B介導(dǎo)的中毒性休克，導(dǎo)致小鼠肝功能衰竭、死亡。這一結(jié)果可以通過腺病毒誘導(dǎo)的1型免疫偏移來解釋，在隨后的葡萄球菌腸毒素B給藥后導(dǎo)致過量的IFN-γ產(chǎn)生和IFN-γ介導(dǎo)的肝細胞凋亡。

Brodin表示，根據(jù)目前的情況，建議對出現(xiàn)急性肝炎的兒童的糞便進行持續(xù)的新冠病毒監(jiān)測，并調(diào)查患兒的T細胞受體偏移和IFN-γ上調(diào)，因為這可以提供新冠病毒超抗原的證據(jù)以及腺病毒41F敏感宿主的機制。如果發(fā)現(xiàn)新冠病毒超級抗原介導(dǎo)的免疫激活的證據(jù)，則應(yīng)考慮對患有嚴重急性肝炎的兒童進行免疫調(diào)節(jié)治療。

僅腺病毒不足以引發(fā)健康兒童出現(xiàn)急性肝炎

英國是此次報告不明原因兒童急性肝炎病例最多的國家。英國衛(wèi)生安全局（UKHSA）的調(diào)查信息顯示：所有的患兒都進行了新冠的核酸檢測，然而大部分患兒卻沒做血清學(xué)新冠檢測。

值得注意的是，核酸檢測只能確定患兒當(dāng)時是否感染了新冠，而要看過往是否感染過新冠，則需要靠血清學(xué)檢測?；純哼€接受了腺病毒的全血檢測。不過大部分患兒未做肝臟的活檢。

在缺乏關(guān)鍵信息的情況下，英國衛(wèi)生安全局便提出了以腺病毒為第一位的致病假說。英國衛(wèi)生安全局還表示，英國的疫情防控可能造成部分幼兒與常見病原體的接觸減少，導(dǎo)致其免疫系統(tǒng)的發(fā)育不同于新冠疫情前的同齡兒童，于是患兒被腺病毒輕而易舉地擊倒了。

該假說受到了醫(yī)生和病毒學(xué)家的廣泛質(zhì)疑。其中的兩大疑點：第一，為何英國患兒肝臟的活檢沒有發(fā)現(xiàn)腺病毒的包涵體；第二，患兒的腺病毒載量為何如此低，病毒樣本都不足以做腺病毒全基因組檢測。

對于英國目前披露的信息，瑞士日內(nèi)瓦大學(xué)新發(fā)傳染病中心負責(zé)人Isabella Eckerle近日表示，患有急性肝炎的兒童肝活檢中未檢測到腺病毒。如果是腺病毒導(dǎo)致的，則肝臟應(yīng)該有腺病毒相關(guān)的病理學(xué)體現(xiàn)。

倫敦瑪麗女王大學(xué)流行病學(xué)家Deepti Gurdasani也表示，英國目前還沒有一名患兒肝臟活檢顯示存在腺病毒包涵體。如果腺病毒導(dǎo)致急性肝炎的假說成立，這是最基本的要求。所謂包涵體，是指病毒感染宿主細胞后在細胞內(nèi)所形成的在光學(xué)顯微鏡下可見的小體。

內(nèi)科醫(yī)生、加州大學(xué)歐文分校博士Farid Jalali表示，對健康的兒童、成人來說，腺病毒一般是自限性疾病，會導(dǎo)致呼吸道、腸胃或者結(jié)膜炎癥。但要嚴重到可以導(dǎo)致急性肝功能衰竭甚至死亡的情況，在免疫力正常人群中從未見到。這種情形發(fā)生在免疫力嚴重缺陷人群中，比如接受器官移植、化療的人。

Eckerle質(zhì)疑，即使英國衛(wèi)生安全局提出的血液樣本中檢測到腺病毒，也有一個問題就是血液中的病毒載量很低。在某些病例中，患者的腺病毒DNA僅存在于全血中，而不存在于血漿中。“如果是腺病毒導(dǎo)致的急性肝炎，那么在肝臟中復(fù)制的病毒應(yīng)該隨處可見：血漿、血清、活檢中都有，而不是大部分患兒只在全血中能檢測到。”

事實上患兒的腺病毒Ct值都比較高，意味著病毒載量相對較低。Eckerle說這也就是為何只有部分患兒能夠?qū)ο俨《具M行腺病毒基因片段檢測，查出是腺病毒41型。而沒有一例的病毒載量高到足以做腺病毒全基因組檢測。

對此，Eckerle非常疑惑：通常導(dǎo)致肝炎的病毒大量存在于血液中。甲型、乙型、戊型肝炎病毒引發(fā)性臨床肝炎時，病毒載量非常高：丙型肝炎的情況相對不同，但患兒都已排除丙肝病毒的可能了。其他具有肝嗜性的病毒（例如黃熱?。?，也是病毒載量很高。臨床表現(xiàn)明顯但病毒載量低的病毒性肝炎不存在。

“從我作為臨床病毒學(xué)家的角度來看，有許多方面反對腺病毒導(dǎo)致急性肝炎的原因。”Eckerle說，這對治療具有重要意義。為什么？這意味著到底應(yīng)該用抗病毒療法還是免疫抑制療法（例如皮質(zhì)醇），這兩種療法會對患者的臨床結(jié)局帶來截然不同的影響。

可查資料顯示，就以這次被高度懷疑的腺病毒41型而言，多導(dǎo)致腸胃炎，其主要組織嗜性是腸胃道，而不是肝臟。

在沒有顯示任何異常的腺病毒41型完整基因組的情況下，Eckerle表示很難相信這種病毒會突然完全改變嗜性，在免疫能力正常的兒童中引起嚴重的肝臟疾病，這是以前從未觀察到的。

Jalali表示，健康兒童身上發(fā)現(xiàn)腺病毒并不罕見。30%的健康兒童在感染了腺病毒后，病毒在其體內(nèi)可以存在數(shù)月甚至數(shù)年。多達11%的健康兒童在其扁桃體、腺樣體中能持續(xù)檢測到腺病毒?？刹橘Y料顯示，就以這次被高度懷疑的腺病毒41型而言，多導(dǎo)致腸胃炎，其主要組織嗜性是腸胃道，而不是肝臟。Eckerle認為，目前不能排除感染新冠后導(dǎo)致兒童出現(xiàn)急性肝炎的可能性。

新冠血清學(xué)檢測顯示患兒73.7%感染過新冠

相比英國檢測的草率，以色列對患兒進行了新冠血清學(xué)調(diào)查。結(jié)果顯示大部分都感染過新冠。

據(jù)以色列《國土報》《耶路撒冷郵報》報道，該國近期出現(xiàn)12例不明兒童肝炎病例。施耐德兒童醫(yī)療中心報告7例，沙雷澤德克醫(yī)療中心報告5例。上述病例來自全國不同地點，沒有呈現(xiàn)出聚集性感染的特點。其主要癥狀為嚴重的肝臟感染和肝酶顯著升高，通常伴有黃疸，部分病例出現(xiàn)消化道癥狀。目前，這些病例均已出院，其中施耐德兒童醫(yī)院的2個病例因肝功能衰竭實施肝移植，其余病例在接受類固醇藥物治療后迅速好轉(zhuǎn)。

在以色列發(fā)現(xiàn)的12例病例中，有11人曾在一年內(nèi)感染過新冠病毒。盡管沒有明確證據(jù)表明這種不明肝炎與新冠病毒相關(guān)，但多名以色列醫(yī)療專家在接受媒體采訪時表示懷疑兩者間存在聯(lián)系。施耐德兒童醫(yī)療中心小兒肝移植中心主任格拉斯伯格稱，在排除了各種可能性之后，發(fā)現(xiàn)的所有病例的共同點都是在肝炎出現(xiàn)前三個半月左右感染了新冠病毒。已知嚴重的新冠病毒感染可能會損害肝臟，因此這種不明肝炎可能是新冠肺炎的長期癥狀之一。

世衛(wèi)組織歐洲區(qū)域辦事處在5月13日報告了該區(qū)域16歲及以下兒童的不明原因急性肝炎病例情況也顯示超過七成曾感染過新冠病毒。

報告顯示歐洲共有14個國家229名兒童出現(xiàn)急性不明原因肝炎，分別是比利時12例、塞浦路斯2例、丹麥 6例、希臘2例、愛爾蘭6例、意大利24例、荷蘭6例、挪威5例、波蘭1例、塞爾維亞1例、斯洛文尼亞 1例、西班牙26例、瑞典9例和英國131例。

75.9%的病例年齡小于5歲。在有相關(guān)醫(yī)療進展信息的143例中，22例正在重癥監(jiān)護室中，比例達到15.4%。有移植相關(guān)信息的98例中有6例接受了肝移植，達到了6.1%。1人已死亡。

有151名患兒接受了所有樣本的腺病毒檢測，其中90例檢測呈陽性，占比為59.6%。其中，全血標本陽性率最高，為68.9%。

173名患兒接受了新冠病毒核酸檢測，20例呈陽性，占比為11.6%。僅有19名患兒做了新冠病毒的血清學(xué)檢驗，其中14 人陽性，比例高達73.7%。在有COVID-19疫苗接種數(shù)據(jù)的56例病例中，47例（83.9%）未接種疫苗。

事實上，隨著奧密克戎變異株在全球帶來的新冠大流行，海外已有大量兒童感染過新冠。根據(jù)Nature的報告，截至2022年2月，美國1-4歲兒童的新冠抗體陽性已接近七成。1-4歲兒童大多未接種疫苗，因此抗體陽性大概率為感染新冠導(dǎo)致的。

Eckerle擔(dān)憂地表示，讓像新冠這樣的新病毒在兒童人群中不受控制地傳播，尤其是幼兒大部分未接種疫苗，而且人們對于新冠的長期后遺癥研究尚未清楚的情況下，這種放任感染是非常危險的想法。